Akanga (Pharmacopée malagasy)

Figure 17 : Voacanga Thouarsii var. obtusa : 1. Fruit ; 2. Tube de la corolle ouvert montrant l'insertion des étamines ; 3. Etamine et 4. Sommet du style (très grossi)

Figure 18 : Alcaloïdes de Voacanga Thouarsii : formule de la vobtusine encore en partie hypothétique d'après Agwada et coll. (1967).

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Nom scientifique : Voacanga Thouarsii Roemer et Schultes, variété obtusa (K. Schum.) Pichon (Apocynacées).

(Synonymes : Voacanga obtusa K. Schuman ; V. Dregei E. Meyer ; Annularia natalensis Hochst. ; Cyclostigma natalensis Hochst., Orchipeda Dregei Scott Elliot ; O. Thouarsii Baron ; Tabernaemontana Thouarsii Palacky).

• Nom accepté : Voacanga thouarsii

Akanga fait allusion aux taches blanches et aux marbrures bicolores que portent les fruits et qui rappellent vaguement le plumage de la Pintade (en malgache : akanga). C'est le nom le plus couramment utilisé, surtout sur la côte Est.

Akangahazo : nom signalé par A. Chapelier (lettre du 21 Germinal An XIII), d'après H. Poisson in Collection de documents publiés par l'Académie Malgache, tome II, p. 6, 7, 15 et 23. L'échantillon de Chapelier (sans n°) est toujours conservé dans l'Herbier du Muséum de Paris, mais sans indication de nom vernaculaire.

Akangarano : noté par Rakotoniaina sur l'échantillon Réserves Naturelles n° 3667, au bord des ruisseaux dans la R.N. n° 1, environs de Tamatave ; sur l'échantillon n° 1316 du Service forestier provenant d'Analamahitsy (Mananara) ; par Boiteau : n° 503 (mission 1966), d'après les forestiers d'Ambila-Lemaitso ; c'est une allusion à l'habitat de la plante : bord des marais et ruisseaux.

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Kaboka : noté sur l'échantillon n° 10.607 du Service forestier (sans nom de collecteur), provenant de l'ouest de Filanjara, près Mahabo ; sur n° 13.820 Service forestier, de la forêt d'Ifanadiana ; par Decary, n° 17.091, en provenance d'Andriba ; par Humbert n° 19.610 des berges de l'Ilaky, affiuent de l'Hazofotsy, dans le bassin de l'Onilahy, vers 800 mètres d'altitude ; par G. Cours n° 2176, des restes de forêts à l'ouest d'Analamatrika, canton d'Ambohijanahary, vers 1.200 mètres d'altitude; par Decary n° 8.245, des environs de Maintirano ; sur le n° 4.998 du Service forestier provenant de Hazoroa (Sakaraha) ; sur le n° 5.052 du Service forestier provenant d'Ankatraka (Antalaha) ; par Perrier de la Bâthie no 544 (1898), des environs de Maevatanàna. Ce nom est donc le plus communément utilisé dans l'Ouest. Mais il s'applique à un grand nombre d'arbres ou d'arbustes sécrétant des latex et dont les tissus sont spongieux, sans consistance.

Kabodrano : relevé par Boiteau (1946), entre Miandrivazo et Mahabo (côte Ouest) ; mentionné aussi in Firaketany Malagasy, fasc. 220 (décembre 1959), p. 30.

Kaboke : d'après le n° 9.523 du Service forestier (sans nom de collecteur) provenant d'Analatelo (Mahabo).

Kangarano : d'après le n° 1.319 du Service forestier d' Andratamarina (Mananara).

Kapoka : d'après Decary n° 7.569, vallée de l'Ikopa au nord-ouest l'Ankazobe ; Decary n° 10.004 du Pic Saint-Louis près de Fort-Dauphin, vers 300-400 mètres d'altitude ; Decary n° 4.921 de la haute-vallée de va Mananara (Farafangana).

Montaka : signalé par Heckel et d'autres auteurs comme synonyme de Kaboka et de Montafara en pays sakalava et antankarana, mais non mentionné par les collecteurs in Herb. Mus. Paris ; nous semble s'appliquer plutôt à une autre Apocynacée malgache du genre Muntafara Pichon.

Tangena : d'après Rakoto Emile sur n° 4.357 Réserves Naturelles, en provenance de la forêt de Lokobe (Nosy-be). On sait que ce nom est donné plus spécialement à Cerbera venenifera (Poir.) Steud. (voir Tangena), mais s'applique aussi aux plantes toxiques en général et plus spécialement aux poisons cardiaques, ce qui est bien le cas du Voacanga.

Voakanga et Voakangarano, littéralement « fruit d'akanga » ou « fruit d'Akangarano », est parfois étendu à l'arbre lui-même. C'est de ce nom qu'Aubert du Petit-Thouars a tiré l'appellation scientifique de son genre Voacanga.

Observation : le nom de Kabokala signalé par le Firaketana Malagasy, fasc. 220 (décembre 1959). p. 30, comme s'appliquant aux formes d’Orchipeda Thouarsii vivant en forêt désigne plutôt, d'après notre expérience, d'autres Apocynacées toxiques et à latex abondant des genres Cabucala et Rauwolfia. Nous en parlerooe à l'occasion des notices de ces plantes.

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Arbre de 15 mètres de haut environ et 40 centimètres de diamètre à la base, à écorce épaisse d'un blanc grisâtre, à bois blanc, mou, spongieux, sans valeur ; fournissant par toutes ses parties (mais plus spécialement le péricarpe des fruits et les pédoncules des inflorescences) un latex blanc abondant, caustique, toxique et nauséeux, souvent employé à préparer de la glu pour capturer les petits oiseaux ; rameaux, même les plus petits, épais, fortement marqués par les cicatrices foliaires après la chute des feuilles ; cicatrices soulignées par les restes des processus stipulaires, qui - contrairement à ce qui existe chez les autres espèces du genre Voacanga - ne sont pas complètement adnés aux rameaux. Feuilles opposées deux à deux, entières, grandes, à limbe oblong, spatulé, de 16 à 24 centimètres de long et de 4 à 6 centimètres dans sa plus grande largeur située vers les deux-tiers supérieurs, atténué vers la base sur le pétiole peu distinct, souvent bordé d'une petite lame qui se raccorde aux processus stipulaires ; ceux-ci persistants après la chute des feuilles. Inflorescences à l'aiselle des feuilles supérieures, en petites cymes 3-5-flores, généralement dichotomes, à pédoncules et pédicelles épais, charnus, d'un vert clair ; fleurs grandes, jaune clair (couleur beurre frais) au début, devenant jaune soufre à la fin ; calice gamosépale, s'ouvrant par une fente irrégulièrement circulaire alors que la fleur est encore en bouton et rapidement caduc par sa partie supérieure, portant de très nombreuses écailles glanduleuses ; corolle grande à pétales soudés en tube court à la base (7-10 millimètres), sans poils à la face interne en-dessous de l'insertion des étamines, puis s'étalant en 5 lobes amples, cordiformes, émarginés au sommet, tordus dans la préfloraison, continuant à se recouvrir partiellement par un de leurs bords après l'épanouissement de la fleur ; étamines insérées sur un très bref filet tronc-conique, près de la gorge du tube de la corolle ; ovaire à deux carpelles adnés, surmontés d'un style élargi au sommet en un appendice sur lequel viennent s'appliquer les anthères des étamines, entouré à la base d'un disque libre, ou très brièvement adné à la base à la corolle.

Dans la var. obtusa ce disque est très haut, enveloppant complètement l'ovaire, alors que dans la var. Dregei il est toujours moins haut que l'ovaire.

Chacun des carpelles donne naissance à un fruit bacciforme, sphérique, de la grosseur d'une pêche, charnu, mais s'ouvrant cependant à la fin par une fente qui permet de voir les graines nombreuses, disséminées dans la pulpe de couleur blanche. Cette pulpe, d'après Chapelier, serait comestible, de saveur douce, sans amertume ; à l'extérieur, le fruit d'un vert foncé porte de nombreuses taches blanches et des marbrures d'un vert plus clair. Ces fruits sont généralement groupés par deux au sommet d'un même pédoncule (il arrive cependant qu'un des deux carpelles avorte). Ils sécrètent un latex abondant par leur péricarpe.

• Roemer et Schultes : Caroli Linne equitu Systema Vegetabilium, IV (1819), p. 439.

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• E. Meyer : Comm. Pl. Afr. Austral. Drege lectae (1837), p. 189.
• Hochstetter in Flora (en allemand), XXIV (1841), p. 670, et XXVII (l844), p. 828.
• A. de Candolle : Prodromus Systematis Naturalis Regni Vegetabilis, VIII (1844), p. 357-358.
• Scott Elliot : Annals of Botany (London), V (1891), p. 362.
• Baron in Rev. Madag. (10 mars 1905), p. 249.
• K. Schumann in Engler et Prantl : Naturlischen Pflanzenfamilien, IV, n° 2 (1895), p. 169.
• Durand et Willdeman, in Bull. Soc. Bot. Belg., XXXVII (1898), p. 122 (appelé par erreur Voacanga obtusata).
• Palacky : Catalogue des plantes de Madag., III (1907), passim.
• T.R. Sims : Forest flora and Forest Resources of Portuguese East Africa (Aberdeen, 1909), p. 87 et pl. LXXXI.
• M. Pichon : Classification des Apocynacées, VIII : les Voacanga, in Bull. Museum (Paris), 2e sér., XIX (1947), n° 5, p. 409-416.

La toxicité de Voacanga Thouarsii est due à des alcaloïdes. Ceux-ci ont été étudiés tant pour la var. obtusa, présente à Madagascar, que pour la var. Dregei.

C'est à Janot et Goutarel (1955) qu'on doit les premiers travaux sur la var. obtusa (leur matériel ne fut cependant pas récolté à Madagascar, mais en Guinée). Ils ont trouvé 1,2 p. 100 d'alcaloïdes totaux dans les racines et 2,71 p. 1oo dans l'écorce du tronc. Trois alcaloïdes ont été identifiés auxquels ils ont donné respectivement les noms de voacangine, voacamine et vobtusine.

On ne dispose que de très peu d'informations jusqu'ici sur la teneur de l'arbre récolté à Madagascar (voir R. Pernet in Mém. Inst. Scient. Madag., ser. B, VIII (1957), p. 14). Bien que l'on ait affaire aussi à la var. obtusa, il est possible que des différences d'ordre écologique modifient la teneur du matériel malgache par rapport à celui qui a été récolté en Afrique. La question est actuellement à l'étude.

La voacangine, C₂₂H₂₈O₃N₂, point de fusion : 137-138° ; pouvoir rotatoire: (α)_D-42° ; chloroforme, c = 1 ; se comporte comme une base faible (pK = 5,77). Son spectre ultra-violet, caractéristique du groupement méthoxy-5-indole comprend un premier maximum à 225 mμ (log ε = 4,43) et un second maximum à 287 mμ (log ε = 3 ,97) ; le spectre infra-rouge présente une forte bande ester à 5,9μ - et dans la région 12-l2,4μ les bandes caractéristiques du benzène trisubstitué 1,2,4.

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Cet alcaloïde cristallise en aiguilles prismatiques blanches, très solubles dans l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans le méthanol et l'éthanol, sublimables sous vide à 135 °C. Sa structure a été établie grâce aux travaux de Janot et Goutarel (1955), de Percheron et coll. (1957), de Percheron (1959) et enfin de Budzikiewicz, Djerassi, Puisieux, Percheron et J. Poisson (1963). C'est un alcaloïde indolique proche de l'ibogaïne, qui a pu être identifié à la 11-carbométhoxy-ibogaïne. On trouvera sa structure représentée (fig. 18) ainsi que celle des autres alcaloïdes de Voacanga Thouarsii.

La voacamine, que La Barre et Gillo (1955) - dont nous reparlerons à propos des propriétés pharmacologiques - isolèrent sous le nom de « voacanginine » de Voacanga africana Stapf, presque en même temps que Janot et Goutarel, présente une structure beaucoup plus complexe encore qui a demandé beaucoup de travaux pour être éclaircie.

De formule C₄₅H₅₆O₆N₄, elle se présente sous forme d'aiguilles blanches solubles dans le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétone, peu solubles dans le méthanol et l'éthanol ; F = 233° (corrigé, en tube capillaire ; fusion accompagnée de décomposition) ; (α)_D-52°, chloroforme, c = 1 ; spectre ultra-violet à deux maxima : 225mμ (log. ε = 4,59) et 295 mμ (log ε = 4,16) ; pK= 5,45 et 7,14, montrant l'existence de deux atomes d'azote basique.

Sa structure fit l'objet des travaux de Goutarel, Percheron et Janot (1956) qui montrèrent qu'il s'agit d'une molécule dimère, résultant de la condensation d'une molécule de voacangine avec celle d'un autre alcaloïde. U. Renner (1959) suggéra le premier que ce second alcaloïde pourrait être la vobasine. Le fait fut définitivement établi par Buechi, Manning et Monti (1963) qui réussirent à faire la synthèse de la voacamine. La structure qu'ils imaginèrent devait être confirmée presque simultanément par les travaux de Budzikiewicz, Djerassi, Puisieux, Percheron et J. Poisson (1963), par spectrométrie de masse.

La vobtusine, tout d'abord isolée par Janot et Goutarel (1955) des écorces du tronc et des racines de Voacanga Thouarsii var. obtusa, se présente aussi sous forme de cristaux blancs, solubles dans l'acétone, mais insolubles dans le chloroforme et dans la plupart des solvants organiques. Janot et Goutarel lui attribuèrent tout d'abord une formule brute en C₂₁ H₂₆O₃N₂ ou en C₂₀H₂₆O₃N₂ ; F = 286° (corrigé, en tube capillaire) ; (α)_D-321°, chloroforme, c = 1 ; son spectre ultra-violet présente 4 pics respectivement situés à 220, 227, 300 et 325 mμ. Schuler, Verbeek et Warren (1958) isolèrent à nouveau cette base d'un arbre qu'ils considérèrent comme Voacanga Dregei parce qu'il provenait de la province de Natal où existe effectivement cette variété de V. Thouarsii ; mais la composition chimique qu'ils décrivent est, au contraire, en faveur de l'appartenance de l'arbre étudié à la var. obtusa. Ils notent la prépondérance de la vobtusine dans les racines, ce que la chromatographie en couche mince semble confirmer aussi pour l'arbre de Madagascar. Ils considèrent les premiers cet alcaloïde comme ayant une structure dimère et lui attribuent une formule empirique en C₄₂H₅₀O₇N₄, un point de fusion de 105-306° (décomp.) et notent qu'il se dissout dans

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l'acide nitrique concentré en fournissant une solution d'un bleu profond. Tout récemment, J. Poisson, Plat, Budzikiewicz, Durham et Djerassi (1966) ont confirmé la structure bis-indolique de cet alcaloïde.

Bien que la var. Dregei n'existe pas à Madagascar, notons que Neuss et Nancy J. Cone (1959) en ont isolé un alcaloïde spécial : la dregamine. C'est pourquoi nous pensons que Schuler et coll. (1958) avaient travaillé, en réalité, sur la var. obtusa.

La dregamine cristallise en longs prismes présentant le phénomène de la double fusion : ils fondent d'abord à 106-109°, puis recristallisent, pour fondre à nouveau à 186-205° avec décomposition. Leur pouvoir rotatoire (α)_D-93°, chloroforme, c = 1 ; et leur spectre ultra-violet présentant deux maxima à 239 et 316 mμ permettent de les caractériser.

La structure de la dregamine a été établie à la suite des travaux de Renner et coll. (1963), confirmés par ceux de Weisbach et Douglas (1964). Le produit purifié a une formule en C₂₁H₂₆O₃N₂ et, après recrista1lisation dans l'éther F = 137-140° ; (α)_D-89°.

Pour plus de détails, on trouvera une révision récente de tous les travaux qui ont été effectués sur les alcaloïdes des Voacanga par F. Puisieux, M.B. Patel, J.M. Rowson et J. Poisson in Annales Pharmaceutiques Françaises 23 (1965), n° 1, p. 33-39.

V. Thouarsii var. obtusa :

• M.-M. Janot et R. Goutarel : Alcaloïdes des Voacanga : voacamine et vobtusine, C.R. Ac. Sc. (Paris), 240 (1955), p. 1719-1721.
• M.-M. Janot et R. Goutarel : Alcaloïdes des Voacanga : voacangine, C.R.Ac. Sc., 240 (1955), p. 1880-1801.
• M.-M. Janot et J. Goutarel : Alcaloïdes des Voacanga : structure de la voacangine, C. R. Ac. Sc., 241 (1955), p. 986-987.
• R. Goutarel, F. Percheron, M.-M. Janot : Alcaloïdes des Voacanga : structure de la voacamine, C. R. Ac. Sc., 243 (1956), p. 1670-1673.
• B.O.G. Schuler, A.A. Verbeek et F.L. Warren : The indole alkaloids, Part II : vobtusine and voacangine from Voacanga Dregei, J. Chem. Soc. (London), (1958), p. 4776-4777.
• F. Percheron : Quelques alcaloïdes des Iboga et des Voacanga (Apocynacées), Annales de Chimie (Paris), 13e sér. 4 (1959), p. 303-364.
• U. Renner : Vobasin und Voacryptin zwei Alkaloide aus Voacanga africana Stapf, Experientia (Bâle), 15 (1959), p. 185-186.
• G. Buechi, R.E. Manning et S. A. Monti : Voacamine, Journ. American Chem. Soc., 85 (1963), p. 1893-1894.

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• H. Budzikiewicz, C. Djerassi, F. Puisieux, F. Percheron et J. Poisson : Alcaloïdes des Voacanga : contribution à la structure de la voacamine et de la voacorine ; observations sur les spectres de masse de la vobasine et de ses dérivés ; application de la spectrométrie de masse aux problèmes de détermination de structure et de stéréo-chimie, Bull. Sec. Chim. France (1963), n° 8-9, p. 1899-1904.
• J. Poisson, M. Plat, H. Budzikiewicz, L.J. Durham et C. Djerassi : Alkaloids of Callichilia subsessilis, II : Partial structure of vobtusin, Tetrahedron, 22 (1966), n° 3, p. 1075-1094.
• A.A. Gorman, V. Agwada, M. Hesse, U. Renner et H. Schmid : Zur Chemie des Beninins und des Vobtusins, Helv. Chim. Acta, 49 (1966) n° 6, p. 2072-2098.
• V. Agwada, A.A. Gorman, M. Hesse et H. Schmid: Ueber die Struktur des Callichilins, Helv. Chim. Acta, 50 (1967), n° 7, p. 1939-1960.

V. Thouarsii var. Dregei :

• N. Neuss et Nancy J. Cone : Alcaloids of Apocynaceae, IV : Dregamine, a new alkaloid from V. Dregei, Experientia (Bâle), 15 (1959), p. 414-415.
• U. Renner, D.A. Prins, A. L. Burlingame et K. Biemann : Die Struktur der 2-acylindol-alkaloide Vobasin, Dregamin und Tabernaemontanin, Helvetica Chimica acta, 46 (1963), p. 2186-2208.
• J.A. Weisbach et B. Douglas : Alkaloids of V. Dregei, Lloydia (U.S.A.), 14 (1964) n° 12, p. 374-388.

La toxicité des feuilles et écorces de Voacanga est fort anciennement connue tant en Afrique qu'à Madagascar. Mais, du fait même de cette toxicité, on n'emploie guère ces drogues en médecine empirique. En Afrique, R. Sillans, Ann. Pharm. Fr., 11 (1953), p. 364, avait noté leur emploi en topique contre la gale. Dalziel, dans ses « Useful Plants of Tropical Africa »,signale qu'on en fait des appâts empoisonnés pour éloigner les animaux nuisibles. A Madagascar, Chapelier a signalé l'emploi du latex, considéré comme peu toxique, pour faire cailler le lait, à la manière de la présure. Etant donné la toxicité des préparations galéniques et les variations de leur composition, tout emploi de telles préparations doit être exclu. Par contre, les alcaloïdes isolés, et notamment la voacamine, peuvent rendre d'éminents services. Même, si pour le moment, cette extraction s'avère impossible à Madagascar, l'arbre n'en constitue pas moins une matière première digne d'intérêt qu'il faut connaître.

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Les alcaloïdes isolés des Voacanga ont fait l'objet, ces dernières années, de très nombreux travaux. Les alcaloïdes totaux ne semblent pas pouvoir faire l'objet d'applications avec une sécurité suffisante. Il faut donc préparer les alcaloïdes à l'état pur ou même des dérivés synthétiques de ces alcaloïdes. Nous ne parlerons ici que des travaux qui ont été effectués sur la voacangine, la voacamine et la vobtusine.

Alcaloïdes totaux :

L'effet des alcaloïdes totaux de Voacanga Thouarsii var. obtusa a été peu étudié. Quevauviller, Goutarel et Janot (1955) ont noté qu'ils ont une activité hypotensive assez fugace (de l'ordre de 2 à 3 centimètres de Hg) après injection dans la saphène chez le chien endormi au chloralose. Ils n'ont pas trouvé l'effet cardiotonique important observé avec les alcaloïdes totaux de V. africana, ce qui paraît dû à la plus faible proportion qu'occupe la voacamine.

Voacangine :

La voacangine fut d'abord considérée comme ayant un effet cardiotonique. Mais les travaux les plus récents ont remis en cause ces observations, l'effet constaté dans les premiers essais pouvant être dû à une contamination par la voacamine.

Après les premiers travaux exploratoires de Quevauviller, Goutarel et Janot (195 5) et de La Barre et Gillo (195 5), la voacamine a fait l'objet des travaux de Zetler et Unna (1959). Ces auteurs ont établi sa toxicité aiguë par voie intraveineuse chez la Souris : DL₅₀ = 54 milligrammes par kilogramme d'animal. Ils ont noté les premiers, peut-être de façon un peu trop schématique, l'action anticonvulsive de cet alcaloïde ainsi que son activité synergique avec les barbituriques : à la dose de 10 milligrammes par kilogramme il prolonge le sommeil obtenu chez la souris sous l'influence de l'hexobarbital.

Odette Blanpin, Quevauviller et Pontus (1961) ont apporté une importante contribution à la connaissance des propriétés pharmacologiques de la voacangine. Ils établissent la toxicité aiguë par voie intraveineuse chez divers animaux : DL₅₀ = 41 à 55 milligrammes par kilogramme, ce qui est en bon accord avec le travail de Zetler et Unna. La mort survient après de violentes convulsions cloniques accompagnées d'apnée et d'asphyxie mortelle. Aux doses subtoxiques, on note de la prostration avec démarche titubante et parfois de légères convulsions. La drogue a une action manifeste sur le système nerveux central (S.N.C). A raison de 10 milligrammes par kilogramme par voie intrapéritonéale, on enregistre une action dépressive. Administrée 15 minutes avant un excitant du S.N.C., à raison de 10 milligrammes par kilogramme i.p., la voacangine ne s'oppose ni aux convulsions, ni à l'intoxication par le pentétrazol. Par voie intra-veineuse (10 milligrammes par kilogramme),

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elle retarde l'apparition de la crise épileptiforme pentétrazolique, mais s'avère sans effet vis-à-vis de l'électrochoc. L'hypermobilité due à l'amphétamine est d'abord diminuée, mais l'effet s'amoindrit et disparait très vite. La voacangine ne s'oppose pas à l'action excito-motrice de la trémorine et en augmente la toxicité. Elle exalte les convulsions provoquées par la strychnine.

Vis-à-vis des dépresseurs du S.N.C., on note une potentialisation de l'effet dépresseur, mais un certain antagonisme vis-à-vis des doses faibles.

Alors que 30 milligrammes par kilogramme de thiopental par voie i.p. produisent de l'agitation chez la Souris et qu'il faut normalement 60 milligrammes par kilogramme pour provoquer le sommeil chez 80 p. 100 des animaux, après traitement préalable à la voacangine on constate l'hypnose chez 80 p. 100 des Souris recevant 30 milligrammes par kilogramme de barbiturique et un sommeil beaucoup plus profond chez 100 p. 100 des animaux recevant 60 milligrammes par kilogramme.

Sur la cornée de Lapin, la voacangine exerce une action anesthésique locale manifeste. Comme anesthésique d'infiltration, elle est quatre fois plus active que la procaïne (mais il faudrait étudier le moyen de supprimer son action irritante sur la peau et les tissus infiltrés). La voacangine a aussi un léger effet analgésique, augmentant chez l'animal le temps de réaction aux stimulations mécaniques ou aux chocs électriques. Enfin, dans le domaine cardio-vasculaire, elle sensibilise à l'action hypertensive de l'adrénaline, dont elle atténue par contre les effets béta.

Zetler (1964) a étudié comparativement un grand nombre d'alcaloïdes indoliques, dont la voacangine. Il n'a constaté aucune activité cardiotonique, ni dans la fréquence des pulsations, ni dans le débit circulatoire (chez le Chat). L'activité la plus remarquable est l'antagonisme constaté dans la catalepsie provoquée par la bulbocapnine. A raison de 15 milligrammes par kilogramme, la voacangine inhibe ou réduit significativement l'effet de la bulbocapnine. A faible dose, la voacangine accroît aussi l'activité locomotrice de la Souris par comptage à l'actimètre photoélectrique : les Souris traitées provoquent 50 à 100 contrôles de plus que les témoins dans les quatre-vingt-dix minutes qui suivent l'injection.

Voacamine :

La Barre et Gillo (1955) ont constaté la très nette activité cardiotonique de la voacamine. Une dose de 0,06 milligramme de sulfate de voacamine a un effet très sensiblement équivalent à celui de 0,02 milligramme de digitaloside. Mais sa toxicité est beaucoup plus faible. Par perfusion continue intrajugulaire chez le Cobaye, il faut 348 milligrammes par kilogramme de sulfate de voacamine ou 100 milligrammes par kilogramme de la base libre pour provoquer la mort de 50 p. 100 des animaux entre la 12e et la 15e minutes, alors que la digitoxine en solution à 5 milligrammes pour 100 millilitres, injectée dans les mêmes conditions, a une DL₅₀ = 2,5 milligrammes par kilogramme. La voacamine est donc

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135 fois moins toxique, alors que son activité cardiotonique est seulement trois fois moins énergique. Le coefficient d'efficacité est 80 fois plus élevé que celui de la digitoxine.

La Barre, Lequime et Van Heerswynghels (1955) ont étudié la toxicité chronique chez le Chien. Ils ont remarqué une remarquable tolérance à la drogue. Après injection de 1 milligramme de sulfate de voacamine par jour pendant vingt-quatre jours, l'animal ne présente aucun signe d'intoxication hépatique ou rénale. Chez le Cobaye maintenu en cage à métabolisme et recevant 20 milligrammes de préparation retard (cristaux en suspension par voie intramusculaire), l'élimination urinaire est excellente. Chez le Chien, ils ont vérifié que le sulfate de voacamine à raison de 1 à 5 milligrammes par kilogramme n'entraîne aucune variation du débit des coronaires. Les doses supérieures à 10 milligrammes par kilogramme réduisent ce débit de 57 millilitres par minute à 53, puis 49 millilitres, sans toutefois qu'on note de vasoconstriction périphérique.

Devant ces résultats encourageants, le sulfate de voacamine a été utilisé en thérapeutique humaine dans le service de cardiologie du professeur J. Lequime. On l'a d'abord administré à 21 malades souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, à raison de 1 à 3 milligrammes par jour, par voie intra-veineuse ou orale. Sous l'influence de ce traitement parfaitement toléré, on a noté un accroissement de la diurèse, une disparition des oedèmes, une atténuation de la dyspnée des artériosclérotiques et des hypertendus.

La Barre (1955) a encore noté que l'aminophylline ou le chlorhydrate d'heptaminol renforçaient considérablement l'activité tonicardiaque du sulfate de voacamine, permettant, avec des doses quatre fois moindres, l'obtention des mêmes résultats.

On sait que les deux principales difficultés que rencontre l'emploi des digitaliques en thérapeutique cardia-vasculaire sont les suivantes : d'une part, le digitaloside se fixe énergiquement sur les tissus du coeur, si bien qu'il faut tenir compte des effets cumulatifs de doses successives lorsqu'on est dans l'obligation de les administrer régulièrement à un malade ; d'autre part, le digitaloside possède un pouvoir hyper-coagulant qui favorise les complications thrombo-emboliques. Cette action hypercoagulante, mise en évidence voici longtemps par Tanaka (Ber. gesamt. Physiol. und Pharmakol., 48 (1929), p. 837), a été confirmée depuis lors par de très nombreux auteurs.

Dans deux importants travaux publiés en 19 56, La Barre devait montrer que le sulfate de voacamine est précisément exempt de ces deux inconvénients. Ayant étudié comparativement le sulfate de voacamine et les digitaliques, in-vitro et in-vivo chez le Lapin, il n'a constaté aucune action hypercoagulante du sulfate de voacamine, le temps de saignement des animaux traités restant le même avant et après le traitement. Sur l'oreillette de Lapin isolée, il a constaté que l'élimination de cet alcaloïde (démontrée par le retour à l'amplitude initiale des battements cardiaques) était obtenue en deux à trois minutes, après deux lavages seulement,

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alors qu'il fallait de 13 à 22 lavages et environ cent vingt-deux minutes pour obtenir le même résultat avec le digitaloside. La durée d'action de la dose efficace est par contre identique : cent quatre-vingt à cent quatre-vingt-cinq minutes. La voacamine a d'autre part le très gros avantage de pouvoir se présenter sous des formes retard qui réduisent considérablement la fréquence des administrations. Telles sont les principales considérations qui ont amené le professeur La Barre à considérer la voacamine comme un « cardiotonique majeur », suivant sa propre expression.

La Barre et Desmarez (1956) ont étudié les propriétés analgésiques du sulfate de voacamine. A 10 milligrammes par kilogramme, il possède une action analgésique puissante, à peu près équivalente à celle de 1,25 milligramme par kilogramme de chlorhydrate de morphine.

Quevauviller et Odette Blanpin (1956 et 1957) ont étudié comparativement et de façon détaillée l'activité du sulfate et du camphosulfonate de voacamine. Ils ont confirmé les propriétés cardiotoniques remarquables de ces substances et la grande sécurité de leur emploi (bien supérieure à celle des digitaliques classiques). Le camphosulfonate leur a paru moins dépressif vis-à-vis du S.N.C. que le sulfate. Chez le Lapin rendu hyperthermique par injection de vaccin antigonococcique, 10 à 15 milligrammes par kilogramme de camphosulfonate en injection sous cutanée au maximum de l'hyperthermie présente en outre une nette action antipyrétique.

La Barre (1957) a encore montré que le sulfate de voacamine agissait sur les centre hypothalamiques, pouvant exercer une action comparable aux petites doses de barbituriques.

Enfin, dans des travaux encore non publiés, il a été montré récemment que, parmi les alcaloïdes à structure bis-indolique, la voacamine est l'un des agents les plus actifs pour contrôler la multiplication des cellules néoplasiques.

Cet alcaloïde a donc une place importante à prendre dans la thérapeutique.

Vobtusine :

La Barre, Lequime et Van Heerswynghels (1957) avaient noté l'absence d'action cardiotonique de la vobtusine. La drogue étant peu soluble, son expérimentation pharmacodynamique s'était avérée difficile.

Quevauviller, Mme Foussard-Blanpin et J. Pottier (1965) l'ont expérimentée sous forme d'amino-sulfonate soluble dans l'eau ajustée à pH : 6. Ils ont étudié notamment sa toxicité aiguë, son action sur le système nerveux central et sur le système nerveux autonome et son activité cardio-vasculaire.

La dose maximum tolérée est de 10 milligrammes par kilogramme; la dose minima mortelle : 50 milligrammes par kilogramme et la DL₅₀ = 33,75 milligrammes par kilogramme.

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La vobtusine potentialise de façon très nette le sommeil barbiturique provoqué par injection de penthiobarbital. Elle présente un très léger effet sédatif. Alors que les faibles doses sont sans effet sur le coeur, les doses supérieures à 10 milligrammes par kilogramme ont un léger effet inhibiteur et provoquent une vasodilatation périphérique ; ces deux effets cumulés lui confèrent un pouvoir hypotenseur indépendant à la fois du S.N.C. et du système nerveux autonome.

Les auteurs concluent que les propriétés mises en évidence n'incitent pas à une étude clinique plus détaillée.

• J. La Barre et L. Gillo : A propos des propriétés cardiotoniques de la voacangine et de la voacanginine, Bull. Acad. Roy. Med. Belg., 6e ser., 20 (1955), n° 5, p. 194-217.
• J. La Barre, J. Lequime et J. Van Heerswynghels : Etude complémentaire à propos des effets cardiotoniques du sulfate de voacamine et de ses applications en thérapeutique humaine, Bull. Acad. Roy. Méd. Belg., 6e ser., 20 (1955), n° 11, p. 4I5-437.
• J. La Barre et L. Gillo : A propos de l'action cardiotonique et de la toxicité de deux alcaloïdes extraits de Voacanga africana, C.R. Soc. Biol., 149 (1955), p. 1075-1077.
• J. La Barre : A propos du renforcement des effets cardiotoniques du sulfate de voacamine en présence d'aminophylline et de chlorhydrate d'heptaminol, C.R. Soc. Biol., 149 (1955), p. 2263-2264).
• A. Quevauviller, R. Goutarel et M.-M. Janot : Données pharmacodynamiques préliminaires sur les alcaloïdes totaux des Voacanga (Apocynacées) ; communication à l'Académie de Pharmacie du 20 avril 1955, publiée dans Annales Pharm. Franç., 13 (I955), n° 6, p. 423-424.
• J. La Barre : A propos de l'action du sulfate de voacamine sur la coagulation du sang, C.R. Soc. Biol., 150 (1956), p. 1493-1494.
• J. La Barre et J.-J. Desmarez : Etude à propos des propriétés analgésiques de la voacamine, C.R. Soc. Biol., 150 (1956), p. 1494-1495.
• J. La Barre : Le sulfate de voacamine, nouveau cardiotonique majeur, Journal de Physiologie (Paris), 48 (1956), p. 588-590.
• A. Quevauviller et O. Blanpin : Sur le camphosulfonate de voacamine, C.R. Soc. Biol., 150 (1956), p. 1113-1115.
• A. Quevauviller et O. Blanpin : Comparaison pharmacodynamique de la voacamine et de la voacorine, alcaloïdes de Voacanga africana, Annales Pharm. Franç., 15 (1957), p. 617-630.
• J. La Barre : Action paralysante du sulfate de voacamine sur les centres hypothalamiques, C.R. Soc. Biol., 151 (1957), p. 615-617.

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• G. Zetler et K.R. Unna : Einige zentrale Wirkungen von Voacangin, Voacamin, Voacamidin, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Pathol. und Phramakol., 236 (1959), p. 122-123.

• O. Blanpin, A. Quevauviller et C. Pontus : Sur la voacangine, alcaloïde de Voacanga africana Stapf ; Communication au Congrès de l'Association Française pour l'avancement des Sciences, Reims, juillet 1961 ; publié dans Thérapie, 16 (1961), p. 941-945.

• G. Zetler : Einige pharmalogische Eigenschaften von 12 natürlichen und 11 partialsyntetisch abgewandelten Indol-Alkaloiden aus tropischen Apocynaceen des Subtribus Tabernaemontaninae, Arzneimittel Forschung, 14 (1964), n° 12, p. 1277-1286.

• A. Quevauviller, O. Foussard-Blanpin et J. Pottier : Vobtusine, un alcaloïde de Voacanga africana, C.R. Soc. Biol., 159 (1965), n° 4, p. 821-825.

Seule la voacamine et ses dérivés : sulfate et sulfocamphonate sont à l'heure actuelle entrés dans la thérapeutique.

On peut administrer la voacamine à raison de 1 à 5 milligrammes par jour par voie intra-veineuse, ou de 5 à 10 milligrammes par jour (en plusieurs prises) par voie orale, dans les insuffisances cardiaques chroniques, les oedèmes d'origine artériosclérotique. Son association à l'aminophylline est dans ce cas particulièrement recommandable. Des formes retard, permettant deux traitements hebdomadaires par voie intramusculaire, peuvent être préparées.

Pour le contrôle chimiothérapique des tumeurs, la voacamine ou ses dérivés sont administrés à des doses de 100 à 500 milligrammes par voie orale.

La voacangine pourrait être utilisée en thérapeutique. On pourrait dès maintenant employer sa solution à 1 p. 100 comme la solution à 4 p. 100 de novocaïne pour l'anesthésie oculaire. La préparation de solutions pour injection hypodermique en vue des anesthésies locales nécessite l'étude préalable de dérivés moins irritants que la base libre elle-même. Doses maxima à prévoir : 0,05 gramme ou 5 centigrammes pour une dose, quinze centigrammes en vingt-quatre heures.

Du fait de leur toxicité la récolte et la détention de l’akanga mériteraient d'être réglementées. La drogue et les produits qu'on en tire paraissent devoir être inscrits au Tableau A (Toxiques).

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Le mode d'extraction de la voacamine, de la voacangine et de la vobtusine à partir des divers Voacanga est couvert par le Brevet français n° 1.212.007 du 21 mars 1960 des Laboratoires Gobey (voir Chem. Abstracts, 55, p. 14 833 f) et par U.S. Patent Nr 2 823 204 du 11 février 1958 en ce qui concerne plus spécialement Voacanga africana Stapf. (Chem. Abstr., 52, p. 11.976 a).

L'emploi de la voacamine et d'autres alcaloïdes bis-indoliques dans le contrôle chimiothérapique des tumeurs a fait l'objet d'un Brevet suisse du 6 novembre 1964 et du Brevet néerlandais n ° 6.514.407 du 9 mai 1966 (J.R. Geigy Akt. Ges.) ; voir Chem. Abstr. 65, p. 10.434 e.